Ὁ Ὅσιος Ἐφραὶμ καταγόταν ἀπὸ τὴν Ἀνατολὴ καὶ γεννήθηκε στὴν πόλη Νίσιβη τῆς Μεσοποταμίας πιθανῶς τὸ 308 μ.Χ. ἢ καὶ ἐνωρίτερα.
Ἤκμασε ἐπὶ Μεγάλου Κωνσταντίνου (324 – 337 μ.Χ.), Ἰουλιανοῦ του Παραβάτου (361 – 363 μ.Χ.) καὶ τῶν διαδόχων αὐτοῦ. Ἀπὸ τὴν μικρή του ἡλικία διδάχθηκε τὴν πίστη καὶ τὴν ἀρετὴ ἀπὸ τὸν Ἐπίσκοπο τῆς γενέτειράς του Ἰάκωβο (309 – 364 μ.Χ.), ὁ ὁποῖος καὶ τὸν χειροτόνησε διάκονο, ἀλλὰ ὁ Ὅσιος ἀρνήθηκε νὰ λάβει μεγαλύτερο ἀξίωμα.
Ἀκολούθησε πολὺ νωρὶς τὸν μοναχικὸ βίο καὶ μὲ τὸ φωτισμὸ τοῦ Παρακλήτου ἔγραψε πάρα πολλὰ συγγράμματα πνευματικῆς καὶ ἠθικῆς οἰκοδομῆς. Γι’ αὐτὸ καὶ θαυμάζεται γιὰ τὸ πλῆθος καὶ τὸ κάλλος τῶν ἔργων του.
Γνώστης ἀκριβὴς ὅλων τῶν δογματικῶν θεμάτων, ἤξερε νὰ καταπολεμᾶ τὶς αἱρέσεις καὶ νὰ ὑπερασπίζει μὲ θαυμάσια σαφήνεια τὴν Ὀρθοδοξία. Ἦταν ἐκεῖνος ποὺ κατατρόπωσε σὲ διάλογο τὸν αἱρετικὸ Ἀπολλινάριο καὶ ὁδήγησε πολλοὺς αἱρετικοὺς νὰ ἐπιστρέψουν στὴν πατρώα εὐσέβεια.
Ὅταν, διὰ τῆς συνθήκης τοῦ ἔτους 363 μ.Χ., ποὺ ὑπέγραψε ὁ διάδοχος τοῦ Ἰουλιανοῦ τοῦ Παραβάτου, Ἰοβιανὸς (363 – 364 μ.Χ.), ἡ Νίσιβης παραδόθηκε στοὺς Πέρσες, ὁ Ὅσιος Ἐφραὶμ ἐγκατέλειψε τὴν πατρίδα του καὶ ἦλθε στὴν Ἔδεσσα, ὅπου ἀσκήτεψε σὲ παρακείμενο ὄρος.
Τὸ ἔτος 370 μ.Χ. ἐπισκέφθηκε τὸν Μέγα Βασίλειο στὴν Καισάρεια τῆς Καππαδοκίας καὶ λίγο ἀργότερα τοὺς Πατέρες καὶ Ἀσκητὲς τῆς Αἰγύπτου.
Ὁ Ὅσιος Ἐφραὶμ κοιμήθηκε μὲ εἰρήνη τὸ ἔτος 373 μ.Χ. καὶ ἡ Σύναξή του ἐτελεῖτο στὸ Μαρτύριο τῆς Ἁγίας Ἀκυλίνας, στὴν περιοχὴ Φιλοξένου, κοντὰ στὴν ἀγορά.
